张海鹏：罕见靶点不再“无药可用”——ROS1/RET/MET/NTRK靶向治疗全景图

在精准医疗时代，肺癌等恶性肿瘤的治疗已从基于器官分类，转向基于驱动基因分型。过去，诸如ROS1、RET、MET、NTRK等罕见靶点，因患者人数少、药物研发难，一度面临“有诊断，无治疗”的困境。然而，随着一系列高效、高选择性的靶向药物相继问世，这幅治疗图景已被彻底改写，罕见靶点患者迎来了前所未有的生存曙光。

一、ROS1融合：拉开“罕见靶点”攻坚的序幕

ROS1融合在非小细胞肺癌中约占1-2%，因其与ALK结构相似，被称为ALK的“表兄弟”。

· 经典药物：克唑替尼作为首个获批的ROS1抑制剂，开启了治疗先河。

· 进阶药物：恩曲替尼和劳拉替尼展现出更强大的实力。它们不仅能有效克服克唑替尼的耐药问题，更独具优势——能穿透血脑屏障，对颅脑转移灶产生强劲疗效，实现了全身与颅内疾病的同步控制。

二、RET融合/突变：从“多靶点”到“精准打击”

RET变异存在于1-2%的肺癌及多数甲状腺髓样癌中。早期依赖多靶点药物（如卡博替尼、凡德他尼），但疗效有限且毒性较大。

· 精准变革：高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼和普拉替尼的上市，实现了“精准打击”。它们像“精确制导导弹”，直接作用于RET靶点，疗效显著提升，而脱靶毒性（如高血压、皮肤不良反应）大幅降低，为患者提供了高效且更安全的治疗选择。

三、MET异常：应对“旁路”与“原发”双重挑战

MET信号通路是癌症进展的关键驱动因素之一，其异常主要包括MET 14号外显子跳跃突变和MET扩增。

· METex14跳跃突变：卡马替尼和特泊替尼作为高选择性MET抑制剂，已成为此类肺癌患者的一线标准治疗，疗效显著优于传统化疗。

· MET扩增：这是EGFR靶向药重要的耐药机制之一。对于此类耐药患者，在原有EGFR靶向药基础上联合MET抑制剂，能有效逆转耐药，再续治疗生机。

四、NTRK融合：首个“广谱”抗癌药的诞生地

NTRK融合在绝大多数实体瘤中发生率极低（<1%），但在某些罕见癌症（如分泌性乳腺癌、婴儿型纤维肉瘤）中常见。它的巨大意义在于：

· 不限癌种：拉罗替尼和恩曲替尼是全球首批“不限癌种”的靶向药。只要检测出NTRK基因融合，无论患者罹患的是肺癌、肠癌还是甲状腺癌，都能从治疗中显著获益，实现了真正的“异病同治”。

· 高效入脑：同样具备良好的中枢神经系统活性，应对脑转移游刃有余。

结语

这幅日益清晰的“全景图”标志着精准医疗已进入深度攻坚阶段。罕见靶点不再是被遗忘的角落，反而成为新药研发最前沿的突破点。对于所有癌症患者而言，进行全面的基因检测是解锁这幅全景图的唯一“钥匙”。它不仅能指导初治用药，还能在耐药后揭示新的治疗机会。曾经“无药可用”的困境，正被“有药可医”甚至“长生存、高质量”的新希望所取代，癌症慢病管理的愿景，在这些罕见靶点患者身上正逐步成为现实。

(张海鹏 郑州大学第二附属医院 肿瘤二病区副主任 副主任医师)

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