周雅琦：“基因融合”如何点燃白血病的导火索？——探秘BCR-ABL致癌基因
在癌症生物学中，很少有故事能像BCR-ABL那样，将疾病的起因、机制和治疗如此清晰地串联起来。它就像一颗精准安装的“癌症炸弹”，而“基因融合”正是点燃其引信的那朵火花。这一切，始于一场发生在细胞核内的染色体“意外交通事故”。
一、 一场错误的“联姻”：基因融合的起源
我们的遗传信息安稳地储存在46条染色体上，每条基因各司其职，位于特定的“街道地址”。
· ABL1基因：通常位于第9号染色体上，它是一个重要的“信号开关”，负责调控细胞的生长、分裂和死亡。在正常情况下，ABL1的活性受到严格的控制，如同一个需要多重钥匙才能启动的引擎。
· BCR基因：位于第22号染色体上，它参与细胞内复杂的信号传递过程。
在某些未知原因（可能与辐射、化学物质有关，但多数情况原因不明）的触发下，第9号和第22号染色体同时发生断裂。在修复过程中，细胞犯了一个灾难性的错误：它们错误地交换了片段。第9号染色体的ABL1基因片段“搬家”到了缩短的第22号染色体（即著名的“费城染色体”）上，并与BCR基因头尾相连，融合成了一个全新的、本不存在的基因——BCR-ABL融合基因。
这场基因的“错误联姻”，孕育出了一个功能完全失控的“怪物”。
二、 从“开关”到“油门”：失控信号的引爆
BCR-ABL融合基因编码产生一种功能异常的BCR-ABL融合蛋白。这种蛋白的本质是一种酪氨酸激酶，但其行为已发生根本性改变：
1. “永久开启”的开关：在正常细胞中，ABL蛋白需要被特定信号激活才能短暂工作，随后迅速关闭。而BCR片段的“嫁接”，使得BCR-ABL蛋白的调控域被破坏，它不再需要上游信号的指令，便进入了持续激活、永不关闭的状态。
2. 狂踩“生长油门”：这个永久开启的开关，就像一辆被卡死油门踏板的汽车。它持续不断地向细胞核内发送“分裂！增殖！”的强烈信号，驱动细胞进行毫无节制的分裂和复制。
3. 阻断“凋亡刹车”：同时，它还能干扰细胞正常的程序性死亡（凋亡）过程。本该被清除的异常细胞得以幸存并继续增殖。
三、 恶性循环的恶果：白血病的爆发
这股失控的生长信号主要在骨髓的造血干细胞中引爆，引发了一系列灾难性后果：
· 疯狂增殖：造血干细胞开始无休止地分裂，产生大量不成熟、无功能的粒细胞（主要是髓系细胞）。
· 抑制正常造血：这些恶性细胞在骨髓和血液中大量堆积，严重挤占了正常血细胞（红细胞、血小板、正常白细胞）的生存空间。
· 疾病表征：患者因此出现贫血（乏力、苍白）、易感染（正常白细胞少）和出血倾向（血小板少）等典型白血病症状。这就是慢性髓系白血病（慢粒）的由来。
总结而言，BCR-ABL的故事是一个典型的“单一病因引发复杂疾病”的范例。基因融合创造了致癌基因，其产物通过持续激活信号通路，同时踩下“生长油门”并阻断“凋亡刹车”，最终点燃了白血病的导火索。也正是对这一机制的精湛理解，催生了伊马替尼（格列卫）等靶向药物，它们能像精确的灭火器一样，直喷火源，从而成功地将这种致命的恶性肿瘤转变为一种可管理的慢性病。
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